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    中國CAR-T治療癌癥首案:爭議CAR-T藥品、療法屬性

    2018年09月19日  07:00   21世紀經濟報道   朱萍,武瑛港  

    “我想著CAR-T能把我老公的淋巴癌治好,就算沒效果,也能回鹽城繼續化療,但沒想到人沒了。我老公第三次正式去做CAR-T治療前,精神很好,還吃了5個煮雞蛋和一盒方便面。”9月16日,卞秀芳接受21世紀經濟報道記者采訪時說道。

    “我想著CAR-T能把我老公的淋巴癌治好,就算沒效果,也能回鹽城繼續化療,但沒想到人沒了。我老公第三次正式去做CAR-T治療前,精神很好,還吃了5個煮雞蛋和一盒方便面。”9月16日,卞秀芳接受21世紀經濟報道記者采訪時說道。

    卞秀芳的丈夫王志慧今年57歲,確診惡性淋巴腫瘤1年,在2017年12月開始參加徐州醫科大學附屬醫院(下稱二院)CAR-T臨床試驗,今年2月28日王志慧正式接受治療,之后出現便血、嘔血等癥狀,3月5日醫院下發病重通知書,3月8日病情進一步惡化,3月13日王志慧中斷治療,在出院的救護車中死亡。

    上文中的“二院”全名為徐州醫科大學附屬醫院,屬于三甲綜合性醫院。王志慧接受的“CAR-T”治療全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法,曾多次創造癌癥治療奇跡,尤其在治療急性白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤等疾病時效果顯著。根據二院的出院記錄,王志慧所患正是彌漫大B細胞淋巴瘤。

    卞秀芳說,一直沒有人告訴她做CAR-T治療會有較大副作用,直到醫生給王志慧輸入免疫T細胞后,才讓他們簽署“知情同意書”。為此,卞秀芳認為自己的丈夫不應該是這樣的結局,醫院沒有盡責,為此她將二院告上法庭,并要求131萬元賠償,這是國內第一起免疫細胞療法CAR-T醫療糾紛訴訟。

    據媒體報道,8月23日上午第二次開庭中,雙方主要矛盾聚焦在CAR-T到底屬于藥品還是治療技術上。原告方堅持認為,CAR-T已經納入國家藥監局管理,應按照藥品臨床試驗管理。而二院表示,CAR-T只是一種新的治療手段,這是一項科學研究性質的臨床試驗。目前法院要求原告向國家藥監局進行書面咨詢,明確CAR-T臨床試驗是否需要藥監局審批后才可以開展。

    對于卞秀芳的訴訟,王志慧的主治醫生、二院血液科副主任醫師曹江9月17日接受21世紀經濟報道記者采訪時說,接受王志慧是希望能用新的技術幫助他,但所有的CAR-T治療都會有風險,在事前已經告知過王志慧及其家屬,“我認為醫院方是無責的”。

    兩張“知情同意書”?

    一年前,王志慧確診為惡性淋巴腫瘤。2017年12月之前,他在鹽城市第一人民醫院接受治療,醫生告訴卞秀芳二院有種CAR-T免疫細胞療法可以治療淋巴癌。

    卞秀芳聯系了曹江,同時把丈夫的各種化驗結果用微信給曹江發過去,曹江看后讓她到二院一趟,了解情況。

    CAR-T全稱是嵌合抗原受體T細胞,其原理是從病人身上分離出T淋巴細胞,然后用基因工程技術,賦予T細胞能識別特定腫瘤細胞、特異殺死該種腫瘤細胞的能力,最后通過自體輸回病人體內。

    據卞秀芳描述,曹江和程海都是二院CAR-T療法試驗的主要研究者,但在接受治療之前,兩位醫生都沒有告訴她任何關于CAR-T療法風險以及知情同意書的事情,直到細胞快輸完的時候,才有醫生讓他們簽知情同意書。

    不過,對于卞秀芳的說法,曹江不認同,并表示:“我對卞秀芳多次講過,癌癥晚期病人走投無路時,才采用CAR-T療法試一試,不能保證百分百有效,可能出現負面反應。”

    卞秀芳方面向21世紀經濟報道記者表示,知情同意書存在兩個版本。《徐州醫科大學附屬醫院臨床研究項目學術審查批件》顯示,審查文件中的知情同意書版本號為V1.0,版本日期是2017年2月10日,王志慧簽的知情同意書版本號V1.0,但版本日期卻是2016年3月3日。

    根據《徐州醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會倫理審查批件》(《倫理審查批件》)的審查意見要求,研究過程中若變更主要研究者,或對臨床研究方案、知情同意書、招募材料等的任何修改,申請人應提交修正案審查申請。

    西安交通大學醫學院第一附屬醫院腫瘤外科副主任張勇告訴21世紀經濟報道記者,目前CAR-T試驗只要醫院的倫理委員會審批通過,即可開展臨床試驗。

    原告方面認為,二院在開展CAR-T臨床研究前,該醫療機構研究人員、倫理委員會及其學術委員會沒有嚴格按照《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》第六條、第十條之規定,進行認真審查。

    “按照臨床管理辦法需要審批12項,但他們只審了5項。”原告方指出,根據上述《倫理審查批件》,醫院倫理委員會審查了臨床研究方案、知情同意書、病例報告表主要研究者履歷和產品生產方資質證明5項,未對立項申請書、項目經費來源證明等7項內容進行審查。

    “兩個版本知情同意書具體有哪些區別,這也是很重要的問題。”原告方接受21世紀經濟報道記者采訪時表示。

    9月19日,醫院方面就此回應21世紀經濟報道記者稱,王志慧患者當時簽署的知情同意書是以既往的白血病治療模板為基礎進行修訂的。最早的白血病治療同意書頁眉是2016年3月3日,因此在淋巴瘤的知情同意書中沒有及時修改,導致了批件版本日期與實際簽字的知情同意書頁眉日期不符。對于知情同意書的內容,是嚴格按淋巴瘤CAR-T治療的程序擬定的,內容與患者接受的臨床試驗是完全一致的,沒有兩個版本之說。

    21世紀經濟報道記者留意到,卞秀芳簽字版本的知情同意書稱:“CAR-T細胞治療惡性腫瘤技術被推選為2013年的腫瘤學最大成就,在復發、難治性急性淋巴白血病治療中達到了超過90%的完全緩釋率。”

    對此,曹江強調:“90%的比例指的是白血病,對于王志慧的病情我們也是客觀地告訴他具體情況。目前在二院用CAR-T細胞治療的患者已經有幾十例,在有效率方面達到了國際標準,美國的有效率方面也只是在70%-80%。”

    張勇告訴21世紀經濟報道記者,目前CAR-T細胞治療較為有效的是在白血病上的應用,而在實體瘤方面比較弱。“因為免疫檢查點抗體需要通過激活身體中能識別和殺死腫瘤細胞的天然淋巴細胞來對抗腫瘤,首先需要能夠識別,但就像壞人不會在頭上貼標簽一樣,對于實體瘤要進行識別仍是很困難的事情。”

    解放軍總醫院分子免疫學研究所主任韓為東教授、魏建樹教授以及鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心主任張毅教授在2018年2月《Science》增刊聯合撰寫的綜述,指出盡管CAR-T療法已在許多研究中,顯示出傳統腫瘤治療手段難以達到的治療效果,但該療法的治療效果仍存在諸多局限性。

    包括血液腫瘤復發率較高,如在諾華公布的CTL019針對59例復發或難治性急性淋巴細胞白血病(ALL)兒童和青少年患者的臨床試驗結果中,僅有18例患者在12月后持續完全緩解。這意味著,多數患者接受CAR-T治療后都會復發。

    同時,實體瘤治療尚待突破:和血液腫瘤相比,CAR-T治療在實體瘤方面遇到的問題更為棘手。一方面,實體瘤發生部位不像血液系統散布全身。CAR-T細胞要歸抵達實體瘤病灶,并浸潤到腫瘤內部,是其發揮抗實體瘤細胞的先決條件。另一方面,即便CAR-T細胞能夠浸潤進入到實體腫瘤內部,也會面臨其內部免疫微環境的抑制。

    爭議CAR-T屬性

    卞秀芳一直認為王志慧不應該這么快就走了。王志慧第三次到二院的畫面她至今仍記憶猶新。“我老公身體和精神都很好,2月份來醫院之前還吃了5個水煮蛋、一碗面和年糕。”

    但2月28日,王志慧采取CAR-T治療;3月2日清晨出現便血。“惡性淋巴瘤怎么會出血呢?” 卞秀芳在接受采訪時反復發問了幾次,她說醫生告訴她出血是因為CAR-T中毒。

    對此,曹江向21世紀經濟報道記者表示,王志慧來的時候就已經是淋巴癌晚期,而且之前化療的時候就有過出血的情況,只要瘤還在胃里,就有可能出血。并且曹江強調,CAR-T治療是一項技術,他也是希望有新的技術可以幫助患者。

    曹江此前接受媒體采訪時表示,在治療后,王志慧也確實出現過細胞因子風暴,當時已及時進行藥物治療,不是致死原因。

    9月19日,二院方面回復21世紀經濟報道記者的信息中也指出,該患者確診為淋巴瘤Ⅳ期,經過多次化療病情沒有控制,屬于難治性淋巴瘤。預后很差,一般存活不超過半年。近年來CAR-T細胞療法已在國際上多個醫療中心證實對難治、復發性淋巴瘤有效率達50%-80%,該療法是患者的最后一線希望。

    但卞秀芳始終認為是醫生沒有向她解釋清楚CAR-T治療的副作用嚴重性。“與我老公同期住院進行CAR-T治療的一位內蒙古病友,在輸入CAR-T細胞的第二天就辦理出院,在返鄉的火車上出現腹腔出血癥狀,最終搶救無效死亡。醫生說是因為貧血,不是毒副作用。如果當時醫生跟我解釋清楚這個治療嚴重后果我們肯定不做了。”

    對此二院稱,上述內蒙古患者輸注CAR-T后的第二天,堅決要求出院,家人勸阻多次無效,因此患者自動出院,出院時患者生命體征平穩。出院后患者的病情醫生也無法跟進及處理。是否出現死亡不應歸結于CAR-T治療本身。

    6月12日,卞秀芳將二院告上徐州市泉山區人民法院。

    卞秀芳表示已無力承擔鑒定費用,因為CAR-T治療,在二院住院、檢查還有在院外買藥等一共花了20多萬,現在已經欠了很多債。

    針對CAR-T治療的費用問題,張勇告訴21世紀經濟報道記者,目前各醫院收費方式會存在差異,有的免費,有的根據臨床項目進展,前期免費,后期可能收取一定費用;有的前期收費后期免費等。

    原告方給21世紀經濟報道記者出示的二院知情同意書中顯示,參加CAR-T試驗不會獲得任何補償,但可免費獲得專家系統的體格檢查、病情評估以及一個療程的CAR-T治療。曹江表示:“對患者進行CAR-T治療的環節是免費的,其他費用需要正常繳納。”

    北京大學醫學部免疫學系副主任王月丹指出,案件如果要繼續走下去,必須要有醫療損害鑒定,但核心是要對 “CAR-T治療”給出一個定義。

    據了解,在原國家食藥監局發布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》對其適用的細胞治療產品范圍進行了限定,是指用于治療人的疾病,來源、操作和臨床試驗過程符合倫理要求,按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報的人體來源的活細胞產品。不過這僅是試行指導,還沒有形成正規的法規。

    美國南加州大學Norris綜合腫瘤中心終身教授陳思毅向21世紀經濟報道記者解介紹說,CAR-T在美國是作為細胞藥品來審批的,在招募受試時,與藥品試驗一樣,并不收費。

    在王月丹看來,對于中國的CAR-T治療的監管方式,如果讓國家藥監局來全部監管也并不現實,因為藥監局人手等有限。“但可以按原來工商注冊管理企業的方法來管理臨床試驗的醫院,具體責任落實到醫院,讓醫院自律,不能按標準進行臨床試驗的,可以按違法經營罪來追究院方領導責任。”

    但王月丹還特意強調,CAR-T治療確實在一定程度上效果顯著,而且技術也在進步,希望不能因此次事件對CAR-T治療發展本身否認,更不希望因此禁止國產CAR-T發展。

    作為以人體細胞為原料的“活的藥物”,CAR-T療法監管曾歷經從無到有、從模糊到明確的過程,中間也一直伴隨著許多爭議。直到2017年12月,CFDA發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》,CAR-T療法的監管規則才逐漸明確,即將CAR-T療法作為藥品,而非單純的新興治療技術被規范。(編輯:陸宇)

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